sexta-feira, 30 de julho de 2010

Ômega 6 e Alzheimer


Ao contrário do que pensam, a ingestão de gorduras na dieta apresenta alguns benefícios, sobretudo se estas gorduras fizerem parte da série de ácidos graxos poliinsaturados ômega-3 e ômega-6, estes são os mocinhos da nutrição. A fama de bom moço vem do fato de que a ingestão de tais lipídios possui uma série de benefícios para o organismo tais como: ajuda a reduzir danos vasculares, evitando a formação de coágulos (trombose) e de depósitos de gordura (aterosclerose); reduz o colesterol total e o LDL sanguíneo na substituição dos ácidos graxos saturados por poliinsaturados; regula a temperatura do corpo e a perda de água e atuando positivamente no sistema imunológico. As principais fontes de ômega 6 na nossa dieta são:

- Linhaça dourada
- Óleo de Milho
- Óleo de Soja
- Óleo de Girassol
- Leite
- Ovos
- Carne Animal
- Peixes de água quente
- Açafrão
- Óleo de Girassol
- Nozes

Entretanto, nem tudo é benéfico no consumo de ômega 6, ao menos é o que indica uma pesquisa realizada no Instituto para Doenças Neurológicas Gladstone ,na Califórnia. Nesse estudos, os pesquisadores concluíram que o ômega 6 era o responsável pela destruição de células relacionadas à memória no cérebro de ratos de laboratório.

O ômega 6 no cérebro interfere na membrana que protege o cérebro de toxinas. As mudanças observadas são as que se referem ao aumento do ácido araquidônico no hipocampo ( região do cérebro relacionada à memória que é afetada no alzheimer).


Ácido Araquidônico

No sistema nervoso, o ácido araquidônico é o responsável por produzir uma membrana entre o cérebro e o sangue, a qual age como um filtro, protegendo os neurônios das substâncias tóxicas que circulam pelo plasma. Esse estudo revelou que a ingestão de grandes quatidas de ômega 6, aumenta a concentração de ácido araquidônico, fato que é extremamente danoso, como explica o Dr. Sanchez-Mejia: "O ácido araquidônico parece gerar confusão nos camundongos com Alzheimer causando-lhes muita excitação, o que faz os neurônios adoecerem. Baixando os níveis do ácido nós permitimos que os neurônios funcionassem normalmente."

No cérebro, o ácido araquidônico, ácido graxo essencial da família dos ômega ,é liberado pelos fosfolipídios por uma enzima chamada PLA2 (fosfolipase A2). Os cientistas, sabendo desse mecanismo resolveram, por meio da engenharia genética, baixarem os níveis de PLA2 nos camundongos que eram portadores de Alzheimer. essa redução, foi acompanhada da redução parcial da deficiência de memória e dos distúrbios comportamentais dos animais portadores da DA.

Entretanto, apesar desses resultados obtidos em ratos de laboratório, não devemos ficar alarmados e banir alimentos que contenham ômega 6 da nossa dieta. Nesse caso, como ainda carecemos de estudos que abordem com mais profundidade os efeitos desses ácidos graxos na doença de Alzheimer, é recomendável o consumo moderado, uma vez que o ômega 6 proporciona uma série de benefícios para o organismo, como já foi citado anteriormente. Vale lembrar que uma dieta equilibrada é uma boa maneira de se prevenir os efeitos do Alzheimer.


Fontes:

1)http://jbonline.terra.com.br/extra/2008/10/20/e201025747.html

2)http://www.diariodasaude.com.br/news.php?article=acido-graxo-omega-6-destroi-neuronios-e-piora-alzheimer

3)http://www.science20.com/news_account/study_omega_3_oils_reduce_chances_of_alzheimers_omega_6_oils_increase_it

terça-feira, 27 de julho de 2010

Genética do Alzheimer



A Doença de Alzheimer está longe de ser uma doença totalmente compreendida pela ciência, e uma área que busca o conhecimento mais apurado da doença e suas causas é a genética. A vantagem de identificar as pessoas que correm um alto risco de sofrer Alzheimer seria de enorme valor no desenvolvimento de tratamentos de intervenção.

O estabelecimento da DA deve-se ao acúmulo de eventos genéticos e do meio. Cada um desses eventos contribui com pequenos efeitos que resultam, em conjunto, no estabelecimento da doença com diferentes graus de severidade. O fator genético é considerado atualmente como preponderante na etiopatogenia da DA entre diversos fatores relacionados. Além do componente genético, foram apontados como agentes etiológicos, a toxicidade a agentes infecciosos, ao alumínio, a radicais livres de oxigênio, a aminoácidos neurotóxicos e a ocorrência de danos em microtúbulos e proteínas associadas. É interessante ainda salientar que estes agentes podem ainda atuar por dano direto no material genético, levando a uma mutação somática nos tecidos.

Uma intrigante associação entre a DA e a síndrome de Down levou à descoberta do primeiro gene da DA no cromossomo 21, que é o cromossomo extra, envolvido na síndrome de Down. Indivíduos com síndrome de Down apresentam envelhecimento prematuro e praticamente todos apresentam doença de Alzheimer, clínica e neuropatologicamente confirmada, entre 40 e 50 anos de idade.

Sabíamos que mutações nos genes codificadores para a APP [Amyloid b (A4) precursor protein], apoE (apolipoprotein E), PSEN1 (presenilin 1) e PSEN2 (presenilin 2) são consistentemente associadas com o estabelecimento da DA. Esses genes localizam-se em diferentes cromossomos e pelo menos alguns deles devem participar de uma via neuropatogênica comum, que culmine com o desencadeamento da doença. Esses quatro genes eram, até pouco tempo, os mais importantes e mais consistentes marcadores para a DA.

ApoE

Uma das primeiras alterações moleculares associadas com o estabelecimento da DA foi o polimorfismo da apoE (19q13.2) na sua variante denominada E4. O envolvimento do alelo e4 com o desenvolvimento da DA em casos esporádicos e familiais, assim como o fator protetor do alelo e2, são achados sólidos repetidos em diversas populações, incluindo um recente estudo em amostra brasileira. O reconhecimento de que alelos polimórficos da apoE acarretam uma predisposição maior para o aparecimento da DA sugere que outros genes também possam atuar na patogênese da DA.Esse alelo está representado em excesso nos indivíduos com DA, quando comparados com a população em geral. A herança de um ou dois desses alelos eleva até cinco vezes a probabilidade de desenvolvimento da doença. Porém, devemos lembrar que a variante e4 do gene apoE é um fator de risco e não uma causa determinante de DA. Existem indivíduos que possuem os dois alelos de apoE na forma e4 e não apresentam DA, e também indivíduos que apresentam apenas alelos e2 ou e3, mas encontram-se acometidos pela DA.

APP

Três genes foram identificados como responsáveis pela forma rara da DA de início precoce: o gene da APP, o gene da PSEN1 e o gene da PSEN2. Entretanto, mutações nesses genes são responsáveis apenas por 5% do total de casos de DA. Os 95% restantes são, na maioria, casos esporádicos de início tardio, com etiologia complexa devido a interações entre componentes ambientais e genéticos.

O processamento da proteína APP resulta em fragmentos de Ab de 40 e 42 aminoácidos, respectivamente. O fragmento de 42 aminoácidos é neurotóxico, e seu acúmulo resulta na formação de fibras amilóides e posterior acúmulo, formando as placas senis. Estudos sugerem que a redução no nível ou atividade dos fragmentos de APP, juntamente com o acúmulo de Ab, poderiam ter um papel crítico na associação da disfunção cognitiva associada à DA, particularmente em estágios precoces da doença. A partir desses dados, fica claro que fragmentos de APP, incluindo Ab, podem exercer uma poderosa regulação em funções neuronais básicas, como excitabilidade celular, transmissão sináptica e long-term potentiation. Assim, esses fragmentos devem estar relacionados à regulação também de comportamentos como aprendizado e memória. O peptídeo fibrilar Ab é depositado extracelularmente em forma de placas na amígdala, hipocampo e neocórtex de indivíduos afetados pela DA. Fragmentos intracelulares de APP ligam-se a fatores de transcrição e são transportados para o núcleo, onde passam a influenciar a transcrição. A regulação da proteólise de APP é dependente da atividade de um complexo protéico multimérico, cujos principais componentes são as presenilinas, a nicastrina, a PEN-2 e APH-1).

PSEN1 e PSEN2

Uma das abordagens para a identificação de genes envolvidos com a DA consiste na busca de regiões cromossômicas que sejam constantemente herdadas junto com a doença, o que faz com que essas regiões estejam "ligadas" à doença. Os chamados estudos de associação estabeleceram o envolvimento de algumas regiões genômicas, tais como uma região do braço longo do cromossomo 14 e, por clonagem posicional, um novo gene foi identificado, a PSEN1 - 14q24.3. Mutações na PSEN1 são responsáveis por 18% a 50% dos casos de DA com início precoce. Algum tempo depois, um gene homólogo, denominado PSEN2, foi identificado no cromossomo 1 (1q31-q42) e apresentou-se mutado em alguns casos de DA. Esses achados foram de extrema importância na elucidação da patogênese de DA, uma vez que é postulado que as presenilinas regulam o processo de formação de APP pelo seu efeito de gama-secretase, uma das enzimas que cliva APP.

Porém, recentemente, dois grupos de cientistas, um do Reino Unido e outro da França, deram um grande passo nas pesquisas sobre o mal de Alzheimer, ao identificar três novos genes relacionados à doença, o que pode reduzir em até 20% seus índices de incidência.


À frente da equipe de pesquisa sobre o tema no Reino Unido, Julie Williams, professora da Universidade de Cardiff, afirmou que se trata “do maior avanço conseguido na pesquisa sobre Alzheimer nos últimos 15 anos”. Os pesquisadores asseguraram que se as atividades dos genes descobertos forem neutralizadas, poderiam prevenir, em uma área como a do Reino Unido (com uma população de 61 milhões de pessoas), 100 mil novos casos por ano do variante mais comum do mal de Alzheimer, sofrido em idade mais avançada.

A identificação destes três genes é a primeira desde 1993, ano no qual a APOE foi apontada como um fator de risco para o desenvolvimento da doença.

Dois destes três novos genes, denominados clusterina (ou CLU) e PICALM, foram identificados pela equipe britânica, e o terceiro, denominado receptor complementar 1 (ou CR1), pela equipe francesa.

O gene clusterina é conhecido por sua variada propriedade protetora do cérebro e, da mesma forma que o APOE, ajuda o cérebro a se desfazer dos amilóides, uma proteína potencialmente destrutiva.

A novidade é que, segundo o estudo, estes genes também ajudam a reduzir as inflamações que danificam o cérebro, causadas por uma excessiva resposta do sistema imunológico, função que compartilha com o CR1.

As placas senis são constituídas principalmente por depósito de bA4-amilóide. O bA4-amilóide é uma proteína (podendo variar de 40 a 43 aminoácidos) originada de uma proteína muito maior, a "proteína precursora de amilóide" (PPA). O gene que codifica a PPA localiza-se no braço longo do cromossomo 21 e apresenta 18 exons (parte do gene que vai codificar para uma proteína). O splicing (cortes realizados na molécula de DNA para o processamento do RNAm) pode ocorrer de uma forma alternativa com a retirada dos exons 7, 8 e 15, gerando oito transcritos diferentes (isoformas de transmembrana) que parecem participar da adesão celular e do crescimento neuronal. Uma vez sintetizadas, essas proteínas são transportadas para a superfície celular, sendo clivadas por uma a-secretase (dando origem a um produto não-amiloidogênico) ou por uma b-secretase e g-secretase e podendo dar origem a um produto amiloidogênico. Quando essa clivagem ocorre no resíduo 712/713 do terminal carboxi, dará origem a uma proteína de 40 aminoácidos ou bA40, enquanto a clivagem na posição 714 dará origem a uma proteína com 42-43 aminoácidos ou a bA42/43, que é amiloidogênica.

No entanto, inúmeros estudos apontam para papel importante de outros genes, fortalecendo a hipótese de uma doença poligênica e multifatorial. Neste sentido, novas abordagens de estudo têm um futuro promissor, podendo indicar uma vasta população de genes ou alterações moleculares que possam explicar o surgimento da doença, vindo a fornecer as bases para a compreensão da DA e também para o delineamento de novas e mais eficazes abordagens de tratamento ou prevenção da doença.


http://www.scielo.br/scielo.php?pid=S0101-60832004000100004&script=sci_arttext&tlng=en

http://www.hcnet.usp.br/ipq/revista/vol27/n2/art104.htm


Insulina é nova aposta para o tratamento da DA

Atualmente, os pacientes contam com apenas dois tipos de medicamentos – os inibidores de acetilcolinerastase e a memantina – para tratamento. Mas nenhum dos dois realmente funciona. Com a nossa pesquisa, abre-se uma grande porta para o desenvolvimento de novos medicamentos, com possibilidade de alterar o curso da doença. As perspectivas são bastante promissoras.” diz o neurocientista William Klein, da Universidade Northwestern (Estados Unidos), que desenvolve estudos que apontam o surgimento de resistência à insulina nos neurônios de pacientes com mal de Alzheimer, o que tem levado muitos pesquisadores a associarem a doença a uma nova forma de diabetes, que afetaria especificamente o cérebro.

À esquerda, o neurônio doente, com sinapses reduzidas, depois de exposto a oligômeros tóxicos (pontos vermelhos). À direita, o neurônio tratado com insulina, mesmo exposto aos oligômeros, permanece saudável, com sinapses preservadas.

A doença de Alzheimer pode ser chamado de "diabetes" cérebro? Dois artigos recentes lançam luz sobre a relação entre estas duas doenças. Por um lado, o risco de desenvolver doença de Alzheimer é aumentada pelo aparecimento de diabetes, especialmente se o último apareceu antes da idade de 65 anos. Por outro lado, a insulina, um hormônio chave que reduz a taxa de açúcar no sangue, teria um papel protetor sobre as conexões entre as células nervosas envolvidas na memória.

Xu Wieili (Instituto Karolinska, em Estocolmo) e uma equipe sueca-americana relataram, na edição de janeiro da revista Diabetes, os resultados de um estudo realizado em mais de 13 mil gêmeos - a importância deste tipo de pesquisa que está sendo eliminar os fatores genéticos. Destes gêmeos, 467 tinham uma demência, incluindo 292 casos da doença de Alzheimer, e quase 1.400 eram diabéticos.

Os resultados sobre os pares discordantes de gêmeos mostram que o início precoce - antes dos 65 anos - da diabetes tipo 2, onde há produção de insulina, mas é ineficaz, multiplica o risco de demência comparado ao diabetes apresentado após os 65 anos. "Os fatores genéticos e ambientais podem contribuir para a associação entre diabetes e demência de início tardio, mas o ambiente (alimentação e estilo de vida) pode ser responsável na associação entre diabetes em uma idade média e demência ", concluíram os autores do artigo.

Já nos laboratórios de Doenças Neurodegenerativas e de Neurobiologia da Doenca de Alzheimer do Instituto de Bioquímica Médica da Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ), os pesquisadores descobriram que a administração da insulina em neurônios, associada à rosiglitazona. Ambos medicamentos já são empregados no tratamento do diabetes tipo 2 e podem ser poderosas armas no combate à DA, que ainda não tem cura.

Testes conduzidos pela bióloga e neurocientista Fernanda De Felice, sob o comando do professor Sérgio Teixeira Ferreira, também bioquímico e neurocientista, revelaram que as substâncias têm a propriedade de evitar a degeneração dos neurônios danificados e de restaurar sua capacidade de realizar as sinapses.

Nos últimos cinco anos, os pesquisadores começaram a relacionar a doença de Alzheimar ao diabetes tipo 2. Várias evidências clínicas mostravam que os pacientes com Alzheimer apresentavam grandes tendência a desenvolver o diabetes tipo 2 e vice-versa. Mas os fatores que relacionavam as duas doenças permaneciam obscuros. As primeiras pistas surgiram em 2008, com uma pesquisa desenvolvida por Fernanda de Felice durante um estágio na Universidade Northwestern, em Illinois, Estados Unidos. Fernanda descobriu que os neurônios dos pacientes de Alzheimer perdiam receptores de insulina. A toxina escondida no interior da célula bloqueava os neuroreceptores, impedindo que a insulina chegasse à parede do neurônio.

Até agora, não havia certeza de que o cérebro necessitasse de insulina para seu funcionamento. Na sequência, cientistas brasileiros e americanos começaram a tratar os neurônios afetados com uma combinação de insulina e roziglitazona. Hoje, graças a essas descobertas, já existe um consenso na comunidade científica de que a doença de Alzheimer pode ser, na verdade, uma espécie de diabetes do cérebro. Ferreira explica que a insulina é importantíssima para seu bom funcionamento, ajudando na obtenção de energia e na formação da memória.

Nos portadores da doença, os neurônios se tornam resistentes à ação benéfica da insulina, daí a constatação que o mal de Alzheimer seria o diabetes tipo 3, que, ao contrário dos outros, não seria uma doença sistêmica, mas uma moléstia que ataca exclusivamente o cérebro. No processo, toxinas derivadas da proteína beta-amiloide produzidas pelo sistema nervoso central, os oligômeros, atacam os neurônios comprometendo suas funções e sua sobrevivência. Os oligômeros já são figuras conhecidas no mundo da neurociência. A novidade, segundo a pesquisa brasileira, é que não importa a composição química deles, mas, sim, sua forma. Os neuroreceptores interpretam a forma esférica da toxina como substância “autorizada”, permitindo a invasão.

Para melhor entendimento, vale lembrar que o cérebro possui um sistema de defesa próprio, que isola o sangue que irriga sua rede capilar do resto do corpo, a barreira hematoencefálica. Dessa maneira, as proteínas beta-amiloides, por serem reconhecidas como substâncias “autorizadas”, conseguem burlar a barreira e se alojar no interior dos neurônios sob a forma de oligômeros ou em emaranhados proteicos no espaço entre eles.


A experiência

Utilizando uma proteína (a lisozima) retirada da clara do ovo de galinha, a equipe sintetizou no laboratório uma estrutura semelhante aos oligômeros que atacam o cérebro. Incubada em alta temperatura e em ambiente com Ph ácido, a lisozima assumiu o formato do oligômero em menos de 24 horas. Células sadias mantidas em cultura foram expostas à ação dos oligômeros com formato de minúsculas bolinhas. Os pesquisadores observaram que, apesar de inofensiva ao organismo humano, a lisozima em forma de oligômero provocou a morte das células quando adicionada às culturas de neurônios.

A descoberta confirmou a tese de que o neurônio reconhece a forma e não a composição química do oligômero. Uma vez ligado à célula, o oligômero danifica a proteína tau, o que provoca a formação de emaranhados no seu interior e causa a deformação e a morte da célula.

O dano induzido pelos pesquisadores em células sadias ocorre poucas horas após a exposição aos oligômeros. Mas, ao aplicar a combinação da insulina e da rosiglitazona, a sensibilidade das células à insulina aumenta e a ação das duas substâncias impede que os oligômeros se liguem aos neurônios, evitando a perda de suas funções. Os neurônios submetidos à terapia tiveram as sinapses preservadas e permaneceram ativos.



A grande questão seria encontrar uma maneira de administrar o medicamento de forma que ele seja absorvido apenas pelo cérebro. Por se tratarem de substâncias que agem no sistema endócrino, seriam absorvidas por ele e apenas uma pequena quantidade chegaria ao cérebro. Por isso, a aplicação por via usual seria problemática. A administração de doses elevadas sobrecarregaria o sistema endócrino e poderia levar a um desequilíbrio na glicemia. Por outro lado, em pacientes com diabetes tipo 2, o uso continuado da insulina acaba tornando resistente a barreira hematoencefálica, em condições normais bastante permeável ao medicamento. Tal resistência agravaria a situação dos neurônios atingidos pela ação dos oligômeros.

Uma das soluções imaginadas seria produzir uma forma inalante da substância. Absorvido pela mucosa nasal, o medicamento venceria com maior facilidade a barreira hematoencefálica e chegaria mais rapidamente ao cérebro.

Dito e feito! Os resultados preliminares (bastante otimistas) dos testes podem ser conferidos nessa reportagem do Estadão.



Bibliografia:

domingo, 25 de julho de 2010

Outros achados relacionados à DA

Os marcadores histológicos mais comuns e marcantes na DA, em cérebros de pacientes acometidos pela doença, são as placas senis, os emaranhados neurofibrilares e a extensa perda neuronal. No entanto, os doentes com DA também podem apresentar outras lesões não específicas, como a degeneração grânulo-vacuolar, os corpos de Hirano, os corpos de lipofucsina e os corpos amiláceos. Apesar de não ser considerado um marcador histológico, a angiopatia amilóide pode aparecer associada a qualquer uma das outras alterações anatomopatológicas da DA.
  • A degeneração grânulo-vacuolar (DGV) é encontrada nos corpos celulares de células do hipocampo em pessoas acima de 50 anos. A DGV é o terceiro marcador mais freqüente na DA, podendo também ser encontrado isolado em idosos esquecidos não-portadores de demência.
  • Os corpos de Hirano são estruturas alongadas, encontradas com mais freqüência no citoplasma das células do hipocampo em pessoas idosas a partir dos 60 anos. É o quarto mais freqüente marcador encontrado na DA, sempre associado aos três últimos.
  • Os corpos de lipofucsina são depósitos encontrados em neurônios piramidais do córtex dos hipocampos em pessoas idosas com DA ou não, como deficiência do catabolismo cerebral.
  • Os corpos amiláceos são estruturas encontradas no cérebro, especialmente no diencéfalo (comissura anterior, tálamo), em pessoas tanto com DA, como em outros tipos de doenças.
  • Angiopatia amilóide é uma patologia causada pelo depósito de amilóide nas paredes das artérias meníngeas e cerebrais (particularmente intracorticais),

Recentemente, cientistas vincularam os níveis elevados da proteína sanguínea clusterina ao mal de Alzheimer, uma descoberta que pode no futuro permitir um diagnóstico precoce da doença.

"Descobrimos que esta proteína clusterina estava aumentada no sangue até dez anos antes de as pessoas terem sinais do mal de Alzheimer em seus cérebros", disse Simon Lovestone, do Instituto de Psiquiatria do King's College, de Londres, que dirigiu o estudo. "E mesmo quando eles tinham sinais da doença nos seus cérebros, eles ainda não tinham sinais clínicos do transtorno. Então isso sugere que esta seja realmente uma mudança prematura, que ocorre em pessoas que vão ter a doença."

Após o estudo inicial com 95 pacientes, os pesquisadores avaliaram os níveis de clusterina em cerca de 700 pessoas, sendo 464 delas com Alzheimer, e descobriram uma ligação entre os níveis elevados dessa proteína e a gravidade da doença, a rapidez do seu avanço e a atrofia em uma área cerebral chamada córtex entorrinal, associada à memória.

http://www.medcenter.com/medscape/Content.aspx?id=19966

www.institutopaulobrito.com.br/pdf/patologia.pdf

terça-feira, 20 de julho de 2010

Inside the brain

Este vídeo sintetiza os dois últimos posts. Está em inglês, mas vale a pena assistir para compreender melhor como ocorrem os processos extra e intracelulares de formação dos marcadores histológicos da DA.

video

domingo, 18 de julho de 2010

E os emaranhados neurofibrilares?

Continuando a falar das lesões provocadas pela DA, trataremos agora dos emaranhados neurofibrilares.

A mutação de determinados genes é uma das causas da doença de Alzheimer. Uma das mutações que levam ao Alzheimer é a do gene da proteína Tau (MAPT).

Mas o que é a proteína a Tau?

"A Tau é uma fosfoproteína primariamente neuronal, amplamente encontrada no sistema nervoso central e periférico. Está diretamente associada aos microtúbulos. No cérebro, apresenta-se em seis isoformas, derivadas do splicing alternativo de RNAm." Esta proteína está associada à estabilização dos microtúbulos, estruturas presentes no citoesqueleto dos neurônios.



Defeitos no funcionamento dessa proteína estão relacionados a DA. Por exemplo, quando a proteína Tau encontra-se anormalmente fosforilada, esta se torna menos capaz de polimerizar a tubulina (proteínas globulares que compõem os microtúbulos), já que uma vez hiperfosforilada, a proteína Tau diminui sua afinidade com as tubulinas, o que promove a sua desagregação. Por esse motivo, acontece a ruptura do citoesqueleto celular, com consequente morte neuronal.

As proteínas Tau, então, agregam-se, formando os emaranhados neurofibrilares, que levam à progressiva degeneração dos neurônios. A formação desses complexos peptídicos depende do pH e da interação com outras biomoléculas que atuam regulando esse mecanismo; entre elas podemos citar a albumina, IgG, IgA, Zn+, Cu++ e acetilcolinesterase.

A apolipoproteína E (Apo E), principal apolipoproteina expressa no tecido cerebral, apresenta uma importante função no reparo de danos neuronais, redistribuindo os lipídios aos axônios e regenerando as células de Schwann. Mutações no gene da Apo E produzem diferentes isoformas relacionadas com a doença. A Apo E3 previne a fosforilação da proteína Tau, devido à alta afinidade com ela. Já a Apo E4 tem um caráter prejudicial, devido à sua alta afinidade com a β-amiloide e à sua baixa afinidade com a proteína Tau.

A presença de emaranhados neurofibrilares no hipocampo e na região frontotemporal, áreas cerebrais responsáveis pela memória, está fortemente relacionada ao desenvolvimento da DA.

Imagem:

Mas afinal, o que são as placas neuríticas?

Além dos aspectos macroscópicos, os aspectos a nível celular também devem ser analisados para entender os mecanismos que levam ao desenvolvimento dos sintomas da Doença de Alzheimer. Neste post será discutida a formação de Placas Senis, pois esta é uma das principais lesões da DA. Então, vamos nessa...

As placas senis são placas extracelulares, que são formadas por fragmentos da clivagem incorreta da proteína precursora do amilóide (APP): as proteínas beta-amilóides, que são insolúveis. As beta-amilóides se juntam aos poucos formando as placas.

Imagem: Clivagem da proteína APP com formação da beta-amilóide

As placas amiloides, que também são conhecidas como senis ou neuríticas, consistem em grandes depósitos insolúveis da proteína, ou fragmentos dela, aparentemente tóxica chamada β-amiloide. O desenvolvimento dessas placas ao longo da vida é um processo normal, entretanto, um cérebro com Alzheimer apresenta mais dessas placas em regiões específicas do cérebro. A clivagem incorreta da APP ocorre devido a mutações nos genes das proteínas presenilinas 1 e 2 (PS1 e PS2), que estão relacionadas com a alteração na clivagem da APP e consequente aumento na liberação da proteína β-amiloide e na formação de placas neuríticas.

As placas senis , que são um dos marcadores histológicos da DA, interrompem a comunicação neuronal e isso é um processo progressivo.


Imagem: Formação das Placas Neuríticas

As formas mais nocivas de beta-amilóide talvez sejam os grupos de pequenos pedaços, ainda mais nocivos do que as placas em si. Os pequenos agrupamentos podem bloquear a sinalização entre as células nas sinapses. Também pode ocorrer desses fragmentos ativarem as células do sistema imunológico, fato que pode causar inflamações e destruição das células alteradas.

Imagem:

Formação da Proteína beta-amilóide

Referências Bibliográficas:

1)http://www.alzheimermed.com.br/m3.asp?cod_pagina=1014

2)http://www.hcnet.usp.br/ipq/revista/vol25/n3/arti253b.htm

3)http://www.demneuropsy.com.br/detalhe_artigo.asp?id=167

domingo, 11 de julho de 2010

Degeneração gradual e progressiva

Para entender a DA, é importante conhecer um pouco sobre o cérebro, pois os sintomas se manifestam de acordo com a área desse órgão que é afetada. Por isso, mostraremos neste post os seus componentes relevantes para a compreensão da doença.


O cérebro é um órgão notável e, aparentemente sem esforço, nos permite realizar todas as atividades do nosso dia-a-dia. Ele gerencia várias funções corporais involuntárias, tais como a respiração, circulação sanguínea e digestão. Também coordena outras ações: podemos falar, ouvir, ver, nos movimentar, nos lembrar, sentir emoções e tomar decisões graças à mistura complexa de substâncias químicas e processos elétricos que ocorrem em nossos cérebros.

Na Doença de Alzheimer, o espalhamento progressivo das placas neuríticas e dos emaranhados neurofibrilares causa os diferentes estágios de sintomas da doença.


Na fase inicial da DA, são afetados majoritariamente o lobo temporal,
o hipocampo e o córtex cerebral:

  • O lobo temporal, que percorre os lados do cérebro com os lobos frontal e parietal, lida com os sentidos do olfato, paladar, e som, e a formação e armazenamento de memórias.
  • O hipocampo, localizado no lobo temporal, é importante para a aprendizagem e memória de curto prazo. Acredita-se que esta parte do cérebro seja o local onde as memórias de curto prazo são convertidas a memórias de longo prazo, para o armazenamento em outras áreas do cérebro.
  • O córtex cerebral é a camada exterior dos hemisférios cerebrais. Este é o lugar onde o cérebro processa informações sensoriais, controla os movimentos voluntários e regula funções cognitivas, tais como pensar, aprender, falar, lembrar, e tomar decisões.

Com a progressão da DA, os sintomas indicam que os marcadores histológicos se espalharam pelos lobos frontal e parietal e pelo sistema límbico.

  • O lobo frontal, que está na frente do cérebro, controla "função executiva" atividades como o pensamento, organização, planejamento e resolução de problemas, bem como memória, atenção, e movimento.
  • O lobo parietal, que fica por trás do lobo frontal, lida com a percepção e integração de estímulos dos sentidos.
  • O sistema límbico é formado por uma rede de estruturas profundas, no interior dos hemisférios cerebrais. Ele desempenha um papel fundamental no desenvolvimento e na realização instintiva de ações e emoções e também é importante na percepção de cheiros, ligando-os com memória, emoções e comportamentos instintivos.

Outroos sintomas apontam para uma disseminação no tronco cerebral e no cerebelo.


  • O tronco cerebral situa-se na base do cérebro. Ele conecta a medula espinhal com o resto do cérebro e controla as funções que acontecem involuntariamente para nos manter vivos: batimentos cardíacos, pressão arterial e respiração. Além disso, a troca de informações entre o cérebro e a medula espinhal envia mensagens para o músculos, pele e outros órgãos. Sono e sonhos também são controlados pelo tronco cerebral.
  • O cerebelo fica acima do tronco cerebral e abaixo do lobo occipital. Representa um pouco mais de 10% do peso do cérebro e desempenha funções no equilíbrio e coordenação. O cerebelo possui dois hemisférios, que recebem informações dos olhos, ouvidos, músculos e articulações sobre os movimentos e posições do corpo.

Esse vídeo explica, de maneira interessante, como ocorre a propagação da DA pelo cérebro, relacionando as áreas gradualmente afetadas pela doença com os sintomas que se manifestam com o desenvolvimento da doença.


O infográfico acima traz um resumo sobre alguns tópicos que foram abordados no blog até então (clique na imagem para aumentar). Após essa visão geral, poderemos então, na próxima postagem, partir para os marcadores histológicos da doença.

Bibliografia:
National Institute on Aging


Fatores de riscos

O Alzheimer é uma doença bastante temida, devido a todas as conseqüências que esse mal pode causar aos seus portadores. Então nesse caso, é preciso tomar todos os cuidados possíveis para que possamos, de certa forma, evitar o aparecimento dessa doença. Nesse post, procurarei esclarecer um pouco mais os fatores de riscos do Alzheimer, para que dessa forma, todas as precauções possam ser tomadas.



  • IDADE: Inquestionavelmente a DA está relacionada à idade. Justamente pelo fato de ser uma doença idade-dependente, alguns pesquisadores sugerem que essa é uma doença seria apenas um processo acelerado do envelhecimento. É possível perceber que o Alzheimer é influenciado pela idade, por meio de estudos que nos mostram que a incidência desse mal é de aproximadamente de 20% em pessoas com 80 anos de idade, e essa porcentagem fica em 40% (!!), quando o foco do estudo são pessoas com 85 anos de idade. Uma diferença bastante acentuada para um intervalo de apenas 5 anos.


  • SEXO: Mulheres desenvolvem DA com maior freqüência que os homens. A proporção fica de 3 mulheres para cada 2 homens. Apesar de ser considerado um fator de risco para o desenvolvimento do Alzheimer, não podemos ser tão rigorosos quanto ao sexo, uma vez que a expectativa de vida da mulher é maior que a do homem, por esse motivo essa correlação precisa ser estudada com maior profundidade para que possa ser considerada com maior certeza.

  • GRAU DE INSTRUÇÃO: Exercitar a mente é um importante exercício no combate aos efeitos do Alzheimer. Estudos apontam para o fato de que pessoas com o maior tempo de estudo são menos propícias a desenvolverem o mal. Isso por que quanto mais se usa o cérebro, mais sinapses são criadas as quais fornecem uma grande reserva à medida que envelhece (com a perda neuronal do Alzheimer, essas sinapses em reserva “suprem” o déficit neuronal).

  • METAIS: O alumínio e o zinco têm sido associados às alterações do tecido cerebral que ocorrem na doença de Alzheimer. No entando, não há evidências diretas que associem a exposição física a esses metais com a DA.

  • SÍNDROME DE DOWN: indivíduos com síndrome de Down, que possuem a trissomia do cromossomo 21, onde se localiza o gene para a proteína precursora do amilóide (PPA) e, portanto, possuem 50% de capacidade a mais de gerar a fonte da proteína beta-amilóide, constituinte primário das placas amilóides que se depositam no cérebro com doença de Alzheimer. (ESSE CONTEÚDO SERÁ ABORDADO MAIS PROFUNDAMENTE EM UM OUTRO POST, AGUARDEM!!!)

  • HEREDITARIEDADE: Este é um outro fator que está intimamente ligado ao desenvolvimento da DA, principalmente em pacientes mais jovens (doença de Alzheimer de início precoce). Dessa forma, devido a possibilidade de herança genética dos genes que são ligados a doença de Alzheimer, pessoas que possuem parentes próximos com quadros clínicos dessa demência são mais propícios a sofrerem desse mal.

Então, diante do conhecimento dos fatores de riscos, é importante que aos primeiros sintomas da doença, a pessoa procure um médico, já que quanto mais cedo se inicia o tratamento, maiores são as chances de ser retardarem os efeitos destrutivos do mal de Alzheimer.


REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS:

1) http://www.alzheimermed.com.br/m3.asp?cod_pagina=1013

2) http://www.drashirleydecampos.com.br/noticias/4369

3) http://www.scielo.br/scielo.php?pid=S1516-44461999000600003&script=sci_arttext

Um pouco de história: Vida e obra de Alois Alzheimer



Emil Kraepelin , Alois Alzheimer , Franz Nissl

Aloysius Alzheimer nasceu em 1864, na Bavária, sul da Alemanha. Cabe ressaltar que também nessa época viveram grandes nomes da neurologia como George Huntington, que descreveu a Doença de Huntington, caso clínico que se assemelha com a DA; Sigmund Freud, médico neurologista e pai da psicanálise; além de Franz Nissl, famoso neurologista e neuropatologista que chegou a trabalhar junto de Alzheimer.

Em 1883, Alois (como veio a ser conhecido) iniciou seu curso de medicina na Universidade de Berlim, curso que completa em 1888, já na Universidade de Würzburg e apresenta sua tese de doutorado baseada no estudo de microscopia. Ele então começou a trabalhar no Asilo Estadual de Frankfurt am Main, onde obteve as bases para toda sua carreira futra e se interessou principalmente pelas pesquisas no córtex e cérebro humano. Já em 1895, Alois se tornou diretor do asilo e continuou suas pesquisas também em depressão e esquizofrenia. Em novembro de 1901, a paciente August D. de 51 anos de idade, com sinais indicativos de demência é internada no Asilo em Frankfurt e é examinada por Alois Alzheimer. Seria essa paciente que iria originar o epônimo "Doença de Alzheimer".

Assim, no 37º Encontro de Psiquiatras do Sudeste da Alemanha (South - West - German Society of Alienists) em Tübingen em novembro de 1906, Alois Alzheimer apresenta oralmente o caso de Algust D. como "uma doença característica do córtex cerebral". Com essa apresentação, que descrevia em detalhes a doença que causava perda de memória, desorientação e alucinações; além de biopsias do cérebro de August, que revelavam uma condição anormal em que o córtex era menor que o normal e apresentava placas senis e emaranhados neurofibrilares. Emil Kraepelin, psiquiatra que descreveu a esquizofrenia e a psicose maníaco-depressiva e foi o pioneiro a sugerir que algumas doenças psiquiátricas teriam uma causa orgânica e também quem trabalhou com Alzheimer na Escola de Medicina de Munique foi quem nomeou a doença em homenagem a Alois Alzheimer. Até 1912, cinco anos apos a publicação original de Alzheimer, apenas 13 casos haviam sido publicados. A idade média desses pacientes era de 50 anos, a duração média da doença era de sete anos e seis desses pacientes eram homens.

Entre 1906 e 1918, Alois publica um tratado em seis volumes intitulado "Estudos Histológicos e Histopatológicos do Córtex Cerebral", fruto de pesquisas do sistema nervoso em parceria com Franz Nissl. Quando na Universidade de Munique, Alois publica um estudo sobre o "Diagnóstico Diferencial da paralisia luética progressiva - Neurosífilis", uma complicação da infecção de sífilis, doença em voga na época.


Em 1913, a caminho de Blessau para assumir a diretoria do Departamento de Psicologia da Friedirich-Wilhem University, Alois pega uma forte gripe e devido a complicações, não se recupera completamente e morre em 1912, aos 51 anos.

O diagnóstico da doença de Alzheimer ainda é baseado fundamentalmente no que foi descrito por Alzheimer em 1906, apesar de quase um século de pesquisa em todos os cantos do mundo. Esse é um fato marcante e demontra a importância e a qualidade de sua descoberta.

Para maiores informações, acesse:
http://www.alzheimermed.com.br
http://www.alz.co.uk/alzheimers/aa.html