Em geral, estudos indicam que os radicais livres podem estar envolvidos na patogênese da morte dos neurônios na DA. A geração de espécies reativas de oxigênio (ROS) pode ser induzida pela própria lesão tecidual, por isso não se sabe se este é um evento primário ou secundário. Mesmo se a geração de radicais livres for posterior a outras causas de início, os radicais livres são deletérios e parte de uma cascata de eventos que podem levar à morte dos neurônios, sugerindo que os esforços terapêuticos que visam tanto à remoção de ROS como à prevenção de sua formação pode ser benéfico na DA.
Essa produção excessiva de radicais livres causa danos aos sistemas de membranas neuronais, acarretando uma peroxidação de lipídeos e uma oxidação das proteínas de membrana. É discutida também a importância dos níveis elevados de ferro, que podem contribuir para a propagação do processo peroxidativo, liberando aldeídos tóxicos e hidroperóxidos lipídicos no citoplasma.
Esse dano oxidativo à membrana neuronal poderia desencadear uma deficiência na homeostase iônica (pelo aumento do influxo de cálcio e a inibição da Ca2+ - ATPase mediada pelo efluxo de Ca2+) e um consequente aumento dos níveis citoplasmáticos de Ca2+. Esses eventos ativam a síntese de óxido nítrico cálcio-dependente (levando a formação de ONOO- pela reação de óxido nítrico com oxigênio) e ativam, descontroladamente, as proteases cálcio-dependentes (por exemplo a calpaína).
A disfunção homeostática de cálcio contribui para uma disfunção mitocondrial (possivelmente aumentando as taxas normais de produção de O2-, levando a uma produção de OH- e/ou ONOO-. Essa cadeia de eventos pode explicar a disfunção das células nervosas e sua morte no cérebro de um paciente com DA: a membrana plasmática com ROS acaba gerando danos às proteínas de membrana, perda da homeostase de cálcio e uma disfunção mitocondrial, resultando em necrose.
Acredita-se que a modificação oxidativa do DNA nuclear e mitocondrial agravam a DA, e sua constatação é frequentemente utilizada como um marcador de estresse oxidativo. De fato, danos extensos do DNA mitocondrial foram observados quando as células PC12 foram expostas ao β-amilóide, mostrando uma correlação direta entre estresse oxidativo e danos no DNA: o DNA mitocondrial (DNAmt) é mais propenso ao dano oxidativo quando comparada com a do DNA nuclear (nDNA), pois o mtDNA está exposto a elevadas concentrações de ROS, enquanto o nDNA está bem protegido pelas histonas.
A doença de Alzheimer tem como uma das diferenças com relação ao processo de envelhecimento normal a elevada liberação de radicais livres no cérebro: no envelhecimento normal, as mitocôndrias naturalmente liberam radicais livres que, por serem altamente reativos, podem danificar a membrana do neurônio celular ou seu DNA.
A Trissomia 21 é um modelo de envelhecimento acelerado, que se explica pelo excesso de superoxidodismutase (SOD) - o gene da SOD está no cromossomo 21. O excesso de SOD leva a um excesso de H2O2 (radical livre) que ultrapassa as capacidades metabólicas das outras enzimas ligadas à degradação dos radicais livres. Isso poderia levar ao envelhecimento acelerado com surgimento de sinais histopatológicos da DA. Foi descoberto que a β-amiloide, que tem sua produção elevada em indivíduos com síndrome de Down, gera radicais livres em algumas placas neuríticas, o que pode potencializar o efeito oxidativo no cérebro, acelerando a degeneração neuronal.
Proteção contra ROS
Antioxidantes como o ácido ascórbico, vitamina E, glutationa, e β-caroteno podem interceptar ânions hidroperóxido e radicais superóxido, bem como os radicais hidroxila, limitando os seus efeitos tóxicos. Em geral, as combinações de vitamina C e vitamina E, são mais eficazes como antioxidantes em comparação com qualquer outro sozinho. Nestes casos, a vitamina E pode ser regenerada a partir de sua forma modificada oxidativamente pela reação com a vitamina C, que é relativamente mais abundante nas células.
Bibliografia:
http://cienciabrasil.blogspot.com/2009/10/papers-recentes-do-mhl-em-pdf.html
Oxidative stress and medical sciences (text-book, chapter 13)
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9165306
http://www.sciencedaily.com/releases/1998/12/981209080830.htm
Nenhum comentário:
Postar um comentário