As sinapses são regiões de comunicação e geralmente de transmissão dos impulsos nervosos entre os neurônios. Elas frequentemente são classificadas em sinapses elétricas, que ocorrem quando a membrana do neurônio pré-sináptico está conectada à membrana do neurônio pós sináptico por meio de canais que são capazes de transmitir corrente elétrica; e sinapses químicas, mediadas por vesículas contendo neurotransmissores, e receptores capazes de captarem seu sinal e transmitir a informação. Ateremo-nos, contudo, às sinapses químicas. O cérebro utiliza uma grande quantidade de receptores para a realização das sinapses, e alguns deles são: acetilcolina, GABA, glicina, glutamato, somatostatina, dopamina, entre outros.
NEUROTRANSMISSORES E A DOENÇA DE ALZHEIMER
Múltiplos sistemas neurotransmissores são afetados em um padrão que se relaciona com a patologia celular. A topograficamente dispersa e citologicamente heterogênea população de neurônios afetados no cérebro com Doença de Alzheimer está associada com um complexo arranjo do déficit de neurotransmissores.
A primeira alteração nos neurotransmissores a ser definida foi um notável declínio na atividade de colina acetil transferase e acetilcolinesterase, indicando disfunção e perda dos neurônios colinérgicos do prosencéfalo basal e suas projeções corticais. Embora a diminuição desses marcadores colinérgicos tenha sido relacionada tanto com o grau de demência quanto com o numero de placas neuríticas, a perda colinérgica não deve ser considerada a principal alteração neurotransmissora da DA, pois muitos neurônios que liberam monoaminas ou neuropeptídios também se tornam morfologicamente anormais e passam por atritos. Esses neurônios incluem, por exemplo, células noradrenérgicas e serotoninérgicas no tronco cerebral, células que produzem somatostatina ou fator de liberação de corticotrópicos no neocórtex e neurônios que secretam glutamato, GABA.
Os graus de declínio nas concentrações desses transmissores e suas enzimas biossintéticas e catabólicas variam marcantemente em cérebros com DA. Essa heterogeneidade de alterações dos neurotransmissores somadas com o possível envolvimento dos seus mensageiros secundários ajuda a explicar porque tentativas de terapias de reposição direcionadas a apenas um dos neurotransmissores, mais comumente o uso de agentes colinérgicos, obtiveram um resultado bastante limitado em termos de melhorias mensuráveis em testes cognitivos.
Portanto, é certo que a Doença de Alzheimer não segue o padrão de algumas outras síndromes neurodegenerativas, como a Doença de Parkinson, as quais apresentam um quadro neurotransmissor mais específico.
A ACETILCOLINA
A acetilconina é sabidamente o neurotransmissor mais envolvido nos processos de memorização e transmissão nervosa no SNC, também um dos mais afetados no Mal de ALzheimer. Ela é produzida em um dos núcleos da base conhecido como núcleo de Meynert; é sintetizada pela colina acetil-transferase, a partir de colina e de acetil-CoA. Os seguintes dados foram encontrados no estudo do hipocampo e do córtex cerebral dos portadores da DA:
A concentração de colina-acetil-transferase (CAT), a enzima que contribui na síntese da acetilcolina, pode estar reduzida de 40 a 90% em relação às pessoas normais da mesma idade;
Há degenerescência do Núcleo de Meynert, responsável pela inervação colinérgica do córtex e hipocampo;
Há um déficit menor em noradrenalina, serotonina, somatostatina e outros neurotransmissores, o que seguramente contribui para agravar o déficit mnêmico.Além disso, a própria disponibilidade de Acetil-Coa também se encontra alterada. Neuropeptídios (somatostatina), sistemas catecolaminérgicos e serotoninérgicos e aminoácidos como GABA e glutamato também estão afetados.
SINAPSES: MONTAGEM E TRANSPORTE DAS VESÍCULAS DE NEUROTRANSMISSORES
Uma vez carregadas, as vesículas secretoras devem chegar ao sitio de secreção, o qual se localiza, em algumas células, longe do aparelho de Golgi. As células nervosas representam o exemplo mais extremo, pois as proteínas secretoras, como peptídeos neurotransmissores que devem ser liberados nas terminações nervosas no final dos axônios, são produzidos e empacotados no corpo celular, onde os ribossomos, o reticulo endoplasmático e o aparelho de Golgi estão localizados.
Elas devem, então, viajar ao longo do axônio para as terminações nervosas, que podem estar a ativas a mais de 1m de distancia. As proteínas motoras propulsionam as vesículas ao longo dos microtúbulos axônicos, cuja orientação uniforme guia as vesículas na direção apropriada. As vesículas secretoras esperam junto à membrana plasmática ate que a célula receba um sinal para secretar e então ocorre a fusão. O sinal é frequentemente um mensageiro químico, como um hormônio, que liga receptores da superfície celular.
A resultante ativação dos receptores gera sinais intracelulares, frequentemente incluindo um aumento transitório da concentração de cálcio livre no citosol. Nas terminações nervosas, o sinal inicial para a exocitose normalmente é uma excitação elétrica (um potencial de ação) disparada por um transmissor químico que se liga a receptores em outros locais da mesma superfície celular. Assim, quando o potencial de ação alcança as terminações nervosas, ele causa um influxo de cálcio pelos canais de cálcio controlados por voltagem.
A ligação dos íons de cálcio a sensores específicos desencadeia a fusão das vesículas sinápticas à membrana plasmática e a liberação dos seus conteúdos ao espaço extracelular. As células nervosas contem dois tipos de vesículas secretoras. Assim como para as células secretoras, essas células empacotam proteínas e peptídeos em vesículas secretoras de núcleos densos. Adicionalmente, entretanto, elas fazem uso de outra classe de minúsculas vesículas secretoras chamadas vesículas sinápticas, as quais são geradas de uma forma diferente. Nas células nervosas, essas vesículas estocam pequenas moléculas neurotransmissoras, como acetilcolina, glutamato, glicina e GABA (acido gama-aminobutinico), que medeiam a rápida sinalização de célula a célula nas sinapses químicas.
SINAPES E MICROTÚBULOS
A complexa especialização morfológica dos neurônios depende do citoesqueleto. Essas células iniciam sua vida no embrião sob a forma de células comuns, que, por meio de filamentos de actina, migram rumo a locais específicos. La chegando, no entanto, elas emitem uma serie de longos processos especializados que irão ou receber sinais elétricos (dendritos) ou transmitir estes sinais elétricos para seus alvos celulares (axônios). A elaborada morfologia ramificada de axônios e dendritos permite que um neurônio estabeleça redes complexas de sinalização, interagindo simultaneamente com muitas outras células e tornando possíveis os complicados, e muitas vezes imprevisíveis, comportamentos de animais superiores.
Tanto axônios como dendritos (coletivamente designados neuritos) estão preenchidos por feixes de microtúbulos, os quais são essenciais tanto para sua estrutura quanto para seu funcionamento. Em axônios, todos os microtúbulos estão orientados na mesma direção e não conseguem cobrir individualmente a distancia entre o corpo celular e as terminações do axônio, pois geralmente tem poucos micrometros de comprimento, mas grandes quantidades de microtúbulosapresentando sobreposição e formam um grande arranjo. Este caminho perfeitamente alinhado composto por microtúbulos funciona como uma verdadeira auto-estrada para o transporte de diversas proteínas especificas, vesículas contendo proteínas e RNAs mensageiros para as terminações do axônio, onde as sinapses devem ser estabelecidas e mantidas. Nas mitocôndrias, um grande número de proteínas especificas para o transporte de vesículas e os precursores das vesículas sinápticas fazem uma longa jornada em direção à extremidade anterior desta célula. Essas estruturas e proteínas são transportadas por proteínas motoras da família de cinesina, que podem movê-las aproximadamente um metro por um período de dois ou três dias, uma eficiência espantosa se comparada ao processo de difusão, o qual levaria décadas para transportar uma mitocôndria por essa mesma distancia. Vários membros da superfamília da cinesinas contribuem para esse transporte axonal anterógrado, a maioria transportando ao longo dos microtúbulos subgrupos específicos de organelas delimitadas por membranas. A grande diversidade de proteínas motoras da superfamília das cinesinas usadas no transporte axonal sugere que elas estejam envolvidas tanto no direcionamento de suas cargas para estruturas especificas próximo do fim do trajeto, ou ao longo dele, quanto no movimento das cargas. Componentes velhos ou desnecessários presentes nos terminais do axônio são transportados de volta ao corpo celular para degradação e reciclagem por um transporte axonal retrógrado. Este transporte ocorre pelo mesmo conjunto de microtúbulos orientados, mas é dependente de dineína citoplasmática, uma proteína motora.
O transporte retrógrado também é essencial na comunicação ao núcleo da presença de sinais de sobrevivência e de crescimento recebidos pelas terminações nervosas, para que seja modulada a expressão gênica. Assim, o Mal de Alzheimer, como doença neurodegenerativa pode ser parcialmente resultante de disrupção do tráfego neural: a proteína precursora da amilóide APP é integrante de um complexo protéico que atua como um receptor para a ligação de cinesina-1 e outras vesículas do transporte axonal.
A estrutura axonal depende dos microtúbulos axonais e também das contribuições dos outros dois principais sistemas citoesqueléticos: os filamentos de actina e os filamentos intermediários. Os filamentos de actina revestem o córtex do axônio, exatamente abaixo da membrana citoplasmática, e proteínas motoras com base em actina também são abundantes nos axônio, provavelmente com o intuito de movimentação de materiais.
Os neurofilamentos, filamentos intermediários especializados das células nervosas, fornecem o mais importante suporte estrutural para o axônio. Uma disrupção na estrutura de neurofilamentos ou nas proteínas envolvidas na interligação deles com os microtúbulos e com os filamentos de actina distribuídos ao longo do axônio pode, portanto, ocasionar desorganização e eventual degeneração desse tecido.
Bibliografia: A biologia molecular da célula, Bruce Alberts, 5° edição;
http://www.ncbi.nlm.nhi.gov.pubmed/20458069
Muito útil! Obrigado!
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